5月26日，國際期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）在線刊發(fā)了化學(xué)與化工學(xué)院鐘芳銳教授和廖榮臻教授的最新合作研究成果“不對稱催化構(gòu)建C-N軸手性氨基吲哚”（Catalytic Atroposelective Electrophilic Amination of Indoles, DOI: 10.1002/anie.202205159）。該論文發(fā)展了一種醌二亞胺與吲哚的阻轉(zhuǎn)選擇性1,6-加成新反應(yīng)，制備了一系列含C-N手性軸的新穎氨基吲哚類分子。理論計(jì)算研究揭示了反應(yīng)的機(jī)理，細(xì)胞毒性測試發(fā)現(xiàn)這類吲哚衍生物具有抗腫瘤活性。
手性吲哚衍生物在天然產(chǎn)物合成、藥物研發(fā)和材料科學(xué)等領(lǐng)域具有重要的用途。這類分子的現(xiàn)有合成研究主要集中在不對稱催化傅-克烷基化和芳基化反應(yīng)，用于制備相應(yīng)的中心手性和C-C軸手性吲哚衍生物。相比之下，受限于較低的構(gòu)型穩(wěn)定性，含C-N手性軸氨基吲哚分子的制備仍是研究難題。對此，鐘芳銳教授團(tuán)隊(duì)在前期關(guān)于醌類化合物不對稱催化反應(yīng)的研究基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)對苯醌二亞胺在手性質(zhì)子酸催化下能與吲哚發(fā)生1,6-共軛加成反應(yīng)。該反應(yīng)模式與醌類化合物的經(jīng)典1,4-加成顯著不同，醌二亞胺充當(dāng)了一種高親電性的胺化試劑，而非已知的芳基化試劑。基于這一發(fā)現(xiàn)，鐘芳銳團(tuán)隊(duì)通過選擇合適的手性磷酸催化劑，首次發(fā)展了阻轉(zhuǎn)選擇性的醌二亞胺1,6-加成反應(yīng)，合成了一系列軸手性3-氨基吲哚類分子，催化劑用量低至千分之一，產(chǎn)物的光學(xué)純度高達(dá)98%。
圖1 不對稱催化構(gòu)建C-N軸手性氨基吲哚衍生物
廖榮臻教授團(tuán)隊(duì)對該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了理論計(jì)算研究。結(jié)合自由基捕捉、自由基鐘、EPR譜等控制實(shí)驗(yàn)，基于密度泛函理論模擬結(jié)果，提出上述1,6-共軛加成是通過離子型反應(yīng)路徑進(jìn)行。此外，與1,4-加成反應(yīng)的過渡態(tài)和中間體能壘及其福井指數(shù)和軌道權(quán)重福井指數(shù)對比，該反應(yīng)高度專一的1.6加成選擇性主要源自于醌二亞胺氮原子顯著的親電性以及過渡態(tài)和中間體較高的芳香性。
圖2 DFT理論計(jì)算解釋反應(yīng)的區(qū)域選擇性
鑒于眾多吲哚衍生物往往表現(xiàn)出顯著的生物活性，研究團(tuán)隊(duì)還測試了所合成的軸手性3-氨基吲哚的抗腫瘤活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，其中三個(gè)化合物對于Hela細(xì)胞的IC50（半抑制濃度）值達(dá)到20μM左右，在相同條件下甚至優(yōu)于臨床上常用的抗癌藥物伊立替康（irinotecan）和氟尿嘧啶（5-fluorouracil），表明這類新穎的軸手性3-氨基吲哚衍生物在藥物研發(fā)中有重要的應(yīng)用前景。
我校為論文的唯一完成單位，鐘芳銳教授和廖榮臻教授是論文的共同通訊作者。生物活性測試由吳鈺周教授團(tuán)隊(duì)合作完成。該論文第一作者為化學(xué)與化工學(xué)院2018級碩士研究生秦京陽（目前在CSC獎(jiǎng)學(xué)金資助下于德國亞琛工業(yè)大學(xué)攻讀博士學(xué)位）。創(chuàng)新研究院2021級博士研究生周彤和化學(xué)與化工學(xué)院2019級碩士研究生周太平為論文的共同第一作者。該項(xiàng)工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFA0903500）、國家自然科學(xué)基金（21602067）和湖北科技創(chuàng)新重大專項(xiàng)（2019ACA125）資助。
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202205159
